Articoli filtrati per data: Marzo 2015

Periodicamente, spesso in coincidenza con le campagne vaccinali (specie antinfluenzali), sui social network circolano notizie che mettono in evidenza patologie insorte a seguito di vaccinazione. Queste notizie, pur non essendo verificate scientificamente e spesso non rispondenti alla realtà medico-scientifica, acquistano credito e peso all’interno della collettività esclusivamente sulla forza delle condivisioni, dei “like” e dei commenti. Il contributo di questi ultimi alla discussione si basa inoltre sulla lettura acritica e spesso parziale di ciò che è stato condiviso. Uno dei casi più frequenti è quello dell’insorgenza di autismo post-vaccinazione trivalente MPR (Morbillo-Parotite-Rosolia): lo studio di un medico successivamente radiato, condotto su di un campione inconsistente di pazienti con dati manipolati, è diventato la verità assoluta per migliaia di persone.

Paolo Ghinelli
medico unità di Raccolta di Avis Ferrara

 

Il tutto viene ricondotto quasi immancabilmente ad un lavoro elaborato dal medico britannico Adrew Wakefield, la cui pubblicazione originaria sulla  rivista medica “The Lancet” [1] risale al 1998: questo lavoro ipotizzava che la l’insorgenza di autismo post-vaccinazione in seguito alla somministrazione del vaccino MPR. L’ipotesi era che tale vaccino provocasse nei giovani pazienti una condizione d’infiammazione della parete intestinale, tale da alterarne le proprietà di barriera e quindi la permeabilità, responsabile del passaggio in circolo di peptidi encefalo-tossici. Questa ipotesi etiopatogenetica è stata ampiamente indagata nei decenni successivi da molteplici centri sia in Europa che negli USA [2-15], ma nessuno degli oltre venti studi condotti ha individuato il “nesso causale” tra somministrazione del vaccino MPR ed Autismo.

Nonostante i forti dubbi dell’intera comunità scientifica, tale pubblicazione e le successive apparizioni mediatiche del Dr. Wakefield ebbero molta risonanza nel mondo anglosassone, e determinarono diffidenza ed un parziale abbandono della campagna vaccinale in questi Stati, con conseguenti recrudescenze di epidemie di morbillo negli anni successivi con migliaia di casi clinici di encefalite ed alcuni decessi. A seguito di un’accurata investigazione giornalistica (http://briandeer.com/mmr/lancet-summary.htm) e indagini medico-legali emerse che lo studio del medico inglese era viziato dal punto di vista epidemiologico (inconsistenza numerica dei casi studiati) [16] e da numerose informazioni anamnestiche dei giovani pazienti alterate dall’autore [19] per supportare la propria tesi. Il tutto sotto la spinta economica di uno studio legale per appoggiare una vertenza di risarcimento [18].

Una volta emersa questa  frode scientifica, la rivista medica “The Lancet” si è vista costretta a ritirare formalmente l’articolo [17], dichiarando che “diversi punti del lavoro di Wakefield sono scorretti”, mentre la Commissione Disciplinare del Comitato Medico Generale Britannico (General Medical Council) ha decretato come il medico britannico presentò il suo lavoro in modo“irresponsabile e disonesto” ed “abbia ignorato insensibilmente” la sofferenza dei giovani pazienti oggetto dello studio, inoltre “rovinando la reputazione” della professione medica: tutto ciò ha comportato per Wakefield la radiazione dall’Ordine dei Medici Britannico.

Un gruppo indipendente di esperti negli Usa (IOM, Istitute of Medicine) ha valutato attraverso una approfondita revisione della letteratura scientifica sugli studi clinici ed epidemiologici, che le evidenze disponibili respingono l’ipotesi di una relazione causale [20]. Alle stesse conclusioni sono giunte l’American Acaademy of Pediatrics (organizzazione specialistica con oltre 60mila associati del settore) ed i Centers for Disease Control and Prevention (CdC) statunitensi [21, 22].

Il termine autismo (sindrome di Kanner) si riferisce ad un insieme di patologie caratterizzate da problemi di comunicazione ed interazione con gli altri, unitamente alla tendenza a manifestare comportamenti reiterati, pervasivi, ripetitivi. I pazienti affetti da disordini di tipo autistico possono presentare un ampio spettro di condizioni cliniche che vanno da un inserimento ed un adattamento al contesto sociale accettabile, sino all’assenza di interazioni con altri soggetti ed isolamento. La diagnosi di disturbi autistici viene generalmente posta intorno al secondo anno di vita, più spesso in età infantile pre-scolare o talvolta più tardivamente; una parte di questi giovani pazienti (circa il 20%) presenta fenomeni comportamentali di “regressione”: lo sviluppo neurocomportamentale pressoché regolare sino a quel punto della crescita, viene a manifestare perdite di capacità comunicative e d’interazione col mondo circostante acquisite in precedenza. Si ritiene che le cause che possono determinare una condizione clinica quale l’autismo, siano imputabili a malformazioni cerebrali presenti già alla nascita e quindi difetti genetici.

Ultimi aggiornamenti scientifici:

• Un articolo pubblicato a marzo 2014 sul prestigioso NEJM [25], ha dimostrato che nei bambini con autismo vi è uno sviluppo anomalo della corteccia cerebrale durante la vita prenatale. La corteccia cerebrale è fondamentale per regolare alcuni importanti funzioni cognitive come la memoria, il linguaggio, la capacità di ragionamento, ed è formata da cellule (neuroni) organizzate in strati sovrapposti; nei bambini affetti da autismo l’architettura della corteccia si presenta alterata;
• Uno studio su Science (febbraio 2014) [26]: dimostra come nei modelli murini con autismo vi sia una alterazione dell’attività di un neurotrasmettitore, il GABA, che avviene verso la fine della gravidanza. Nel topo sano, al momento del parto, si ha una inversione della funzione del GABA sulla trasmissione nervosa, che da eccitatoria diventa inibitoria; questa inversione è indotta da un ormone rilasciato dalla madre alla nascita, l’ossitocina. Nel topo malato, invece, questo cambiamento nell’attività del GABA non avviene. Inoltre, è stato dimostrato che usando una sostanza che blocca l’azione dell’ossitocina in topi normali, si impedisce il passaggio del GABA all’azione inibitoria, determinando sviluppo di autismo nei topi;
• Un articolo pubblicato su JAMA supporta il ruolo svolto da fattori genetici nello sviluppo del disturbo autistico [27].
• Una ricerca pubblicata nel marzo 2013 sul Journal of Pediatrics condotta dal CdC di Atlanta (Usa), sono stati studiati 256 bambini con disturbi dello spettro autistico e confrontati con 752 bambini non autistici, quantificando l’esposizione totale cumulativa, nei primi due anni di vita, ad antigeni contenuti nei vaccini, come pure il numero massimo di antigeni a cui i bambini erano stati esposti nelle singole sedute vaccinali. I risultati hanno mostrato che il numero totale di antigeni ricevuti entro i due anni di età, come il numero massimo di antigeni ricevuto nelle singole sedute non differiva nei due gruppi di bambini e che i bambini affetti da autismo che presentavano fenomeni di regressione non avevano ricevuto un numero maggiore di vaccini rispetto ai bambini autistici senza regressione [28].

Questi articoli, come molti altri pubblicati negli scorsi anni, aggiungono evidenze a sostegno dell’azione di fattori ambientali e/o genetici che agirebbero prima della nascita, durante lo sviluppo del feto nell’utero materno. Questi studi, pertanto, confermano l’estraneità delle vaccinazioni effettuate nel periodo post-natale quale possibile causa nello sviluppo della malattia autistica.

Al contrario, un recente studio statunitense ha evidenziato come la vaccinazione contro la rosolia (che nella maggioranza dei casi avviene con la somministrazione del vaccino MPR) abbia potenzialmente evitato, nel decennio 2001-2010, alcune centinaia o forse migliaia di complicanze dell’infezione congenita del morbillo e rosolia [24] (malformazioni SNC, anencefalia).

E’ risaputo che alcune malattie prevenibili con la vaccinazione (morbillo, poliomielite, rosolia e altre), e per le quali spesso non è disponibile una cura efficace, possono causare gravissimi danni a chi ne è colpito e persino la morte (nel morbillo in un caso su 2000 in media), mentre gli effetti collaterali dei vaccini (sempre possibili quando si parla di un farmaco) sono rarissimi e nella grande maggioranza dei casi lievi e transitori.

Recentemente il problema è tornato alla ribalta anche in Italia. Una procura, quella di Trani, ha avviato una indagine per capire se questo nesso sia reale o meno, dopo la denuncia di genitori di bambino autistico. Intendiamoci, la procura ha l’assoluto dovere di indagare (in relazione ad una denuncia deve attivarsi), e deve verificare quello che decenni di studi su migliaia di persone in parti diverse del mondo e decine di studiosi hanno evidenziato.

Sebbene l’adesione o meno aduna campagna vaccinale rappresenti una decisione personale, è un gesto che ha comunque ricadute sull’intera collettività. Un individuo vaccinato oltre a ridurre le probabilità di contrarre la malattia, in caso di contagio può avere una risposta immunitaria più rapida ed efficace, riducendo rispettivamente i tempi d’incubazione, la carica virale del patogeno, diminuendo quindi il periodo in cui è maggiormente contagioso, con conseguente riduzione della circolazione dell’epidemia nella popolazione.

E’ quindi auspicabile che vengano presi gli opportuni provvedimenti per informare correttamente la popolazione, evitare che siano sparse paure ingiustificate e pretestuose quando non palesemente false e far sì che le persone che causano un allarme nella popolazione debbano rispondere nelle opportune sedi delle loro affermazioni. Al tempo stesso, ferma restando la necessità di informare adeguatamente i cittadini sui rischi e i benefici della pratica vaccinale favorendo così un’accettazione cosciente e responsabile della vaccinazione, è opportuno un giusto sostegno ai programmi di vaccinazione, che rappresentano un segno di progresso, civiltà e protezione della salute pubblica, compito che la stessa OMS ha deputato ai ministeri competenti nazionali e quindi anche a quello del nostro paese.

 

 NOTE BIOGRAFICHE

1 – Wakefield AJ et al. Ileal lymphoid-nodular hyperplasia, non specific colitis and pervasive developmental disorder in children. Lancet, 1998 351 (9103):637-41

2 – Gillberg C, Heijbel H. MMR and autism. Autism, 1998;2 : 423-424

3 – Taylor B, Miller E, Farrington CP et al. Autism and measles, mumps rubella vaccine: no epidemiological evidence for a causal association. Lancet 1999;353:2026-2029

4 – Kaye JA, del Mar-Melero-Montes M, Jick H. Mumps measles and rubella vaccine and the incidence of autism recorder by general practitioners: a time trend analysis. Br Med J, 2001;460-463

5 – Fombonne E, Chakrabarti S. No evidence for a new variant of measles-mumps-rubella induced autism. Pediatrics 2001;108(4)

6 – Taylor B, Miller E, Lingam R, Andrew N, Simmons A, Stowe J. Measles mumps and rubella vaccination and bowel problem or developmental regression in children with autism: population study. BMJ, 2002; 324:393-396

7 – Madsen KM, et al. A population based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. N Engl J Med 2002; 347; 19:1377-1482

8 – DeStefano F, Karapurkar Bhasin T, Thompson WW, Yeargin-Allsopp M, Boyle C. Age of first MMR vaccination in children with autism and school-matched control subjects: a population-based study in metropolitan Atlanta. Pediatric, 2004; 113:259-266

9 – Makela A, Nuoti P, Peltola H. Neurologic disorders afer measles-mumps-rubella vaccination. Pediatrics 2002; 110; 5:957-963

10 – Farrington CP, Miller E, Taylor B. MMR and Autism: further evidence against a causal association. Vaccine 2001; 19: 3632-5

11 – Dales L, Hammer SJ, Smith NJ. Time trends in autism and in MMR immunization coverage in California. JAMA 2001;285:1183-5

12 – Peltola H, Patja A, Leinikki P, Valle M, Davidkin I, Paunio M. No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study. Lancet 1998: 351: 1327-8

13 – Patja A, Davidkin I, Kurki T, Kallio MJ, Valle M, Peltola H. Serious adverse events after measles-mumps-rubella vaccination during a fourteen-year prospective follow-up. Pediatric Infection Dis J 2000; 19:1127-34

14 – Fombonne E, Zakarian R, Bennett a, Meng L, McLean-Heywood D. Pervasive developmental disorders in Montreal, Quebec, Canada: prevalence and link with immunizations. Pediatrics 2006: 118: e 139-50

15 – DeWilde S, Carey IM, Richards N, Hilton SR, Cook DG. Do children who become autistic consult more often after MMR vaccination? Br J Gen Pract 2001; 51:226-7

16 – Murch SH, Anthony A, Casson DH, Malik M, et al. Retraction of an interpretation. Lancet, 2004; 363(9411):750

17 – Editor of Lancet. Retraction: Ileal lymphoid-nodular hyperplasia, non specific colitis and pervasive developmental disorder in children. Lancet; 2010;375:445

18 – Goodle F, Smith J, Marcovitch H. Wakefield’s article linking MMR vaccine and autism was fraudulent. BMJ 2011; 342:64-66

19 – Deer B. How the case against the MMR vaccine was fixed. BMJ 2011; 342:c5347

20 – Institute of Medicine of the National Academies. Immunization Safety Review Committee. Board on Health promotion and Diseas prevention. Immunization Safety rewiew: Vaccines and Autism. The National Academies Press. 2004 http://www.nap.edu/openbookphp?record_id=10997&page=1

21 – American Academy of Pediatrics. Facts for parents about Autism and Vaccines Safety. Published March 1 2008

22 – Hasley N, Hyman S, and the Conference Writhing Panel. Measles-mumps-rubella vaccine and autistic spedtrum disorders. Pediatrics 2001; 107(5): e84-107

23 – Gerber SJ, Affit PA. Vaccines and autism: a tale of shifting hypotheses. Clin Infect Dic, 2009; 48(4): 456-461

24 – Berger BE, Navar- Boggan Am, Omer SB. Congenital rubella yndrome and autism spectrum disorder prevented by rubella vaccination  – United States, 2001-2010. BMC Public health 2011, 11:340

25 – Stoner R, et al “Patches of disorganization in the neocortex of children with autism” N Eng J Med 2014; 370: 1209-1219

26 – Science, n. 343, 2014 – Oxytocin-mediated Gaba inhibition during delivery attenuates autism pathogenesis in rodent offspring

27 – Jama, 2014, n. 17 – The familial risk of autism

28 – Journal of Pediatrics (Increasing Exposure to Antibody-Stimulating Proteins and Polysaccharides in Vaccines Is Not Associated with Risk of Autism)

L’epatite C è una malattia infettiva causata dall’Hepatitis C Virus (HCV), un virus a RNA classificato nella famiglia Flaviviridae e identificato nel 1989. Si conoscono almeno 6 genotipi principali di HCV e vari sottotipi degli stessi. La determinazione del genotipo di HCV ha rilevanti implicazioni cliniche. La probabilità di risposta iniziale e a lungo termine è influenzata dal genotipo virale, con minore probabilità di risposta nei soggetti infettati dai genotipi 1 e 4 rispetto ai pazienti con genotipo 2 o 3. Poco è noto circa la sensibilità alla terapia dei genotipi 5 e 6, in ragione della rarità dei casi clinici trattati. In Italia è prevalente il genotipo 1 (in particolare genotipo 1b). Si stima che vi siano 150-180 milioni di portatori cronici di HCV nel mondo, 5-10 milioni in Europa, 1,5 milioni in Italia. In Emilia-Romagna le persone infette da virus della epatite C siano tra 100.000 e 130.000 e di queste solo 30-40.000 sappiano di esserlo.

In uno studio condotto in campioni casuali di popolazione generale è stata trovata una prevalenza del 1,8-3,2% in località del nord Italia, dell’8,4% in altre località del centro. Nei donatori di sangue è stato rilevato un tasso del 1.7%. Attualmente le principali modalità di trasmissione dell’epatite Csono quella nosocomiale, la tossicodipendenza, i trattamenti estetici, la promiscuità sessuale, la verticale (da madre positiva a figlio). Ridotto praticamente a zero il rischio di trasmissione dell’infezione da HCV con la trasfusione di emoderivati dopo l’adozione nel 1989 del test su ogni sacca di sangue donato.

Circa l’80% delle persone esposte al virus sviluppano un’infezione cronica che resta a lungo asintomatica. L’età al momento dell’infezione, la carica virale infettante, l’abuso di alcool, l’uso di farmaci epatotossici, dismetabolismo con steatosi epatica, coinfezione con altri virus epatitici, alterazioni dello stato immunitario o coinfezione da HIV, fattori genetici e razziali sono cofattori e variabili che influenzano in modo significativo il decorso della malattia. Il decorso della malattia nella maggior parte dei casi è lento. Dopo 20-30 anni il 20-30% delle persone sviluppa cirrosi epatica. Una parte di questi (20-25%) può sviluppare epatocarcinoma.

Nel 2011 sono stati commercializzati gli inibitori delle proteasi boceprevir e telaprevir da utilizzare in associazione con interferone e ribavirina nei pazienti con genotipo 1, la cui efficacia si può accompagnare però ad effetti collaterali importanti. Dal gennaio 2014 è disponibile in commercio in Europa il primo di una lunga serie di antivirali, il sofosbuvir, che sembra consentire la guarigione in una alta percentuale di casi (dal 70% ad oltre il 90%).

I nuovi farmaci hanno una innegabile maggiore efficacia ma anche un maggior costo. In base a queste considerazioni, l’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (A.I.S.F.) ha ritenuto opportuno aggiornare la propria linea guida sul trattamento dell’infezione cronica da HCV, con particolare riferimento a:

• profili d’indicazione alla terapia
• schemi di terapia più razionali nella pratica clinica
• monitoraggio della risposta alla terapia e valutazione degli esiti
• profili di tollerabilità

In Italia il sofosbuvir è stato messo in commercio (G.U. n° 283 del 5 dicembre 2014), disponibile per l’acquisto nei primi giorni del 2015. Dopo lunghe trattative tra l’Agenzia Italiana del Farmaco (A.I.FA) e la ditta produttrice (Gilead) si è convenuto che il prezzo ufficiale del farmaco per 12 settimane di trattamento fosse di 37.000 euro. E’ interessante notare come la strategia scelta dalla Gilead preveda prezzi differenti dello stesso farmaco in rapporto al profilo economico dei vari paesi in cui viene commercializzato: dai 61.000 euro negli U.S.A. ai 660 in Egitto, India e Mozambico.

Il prezzo di questo farmaco sta comunque costituendo un problema di sostenibilità economica, in considerazione anche del fatto che deve essere associato al altri farmaci. La Regione Emilia-Romagna ha costituito un Gruppo multidisciplinare che ha presentato nel dicembre del 2014 undocumento di indirizzo per la definizione delle strategie terapeutiche.

Sono stati individuati 23 Centri Prescrittori distribuiti in tutte le province. Tali Centri, sulla base di un questionario compilato dal Gruppo di lavoro, hanno individuato 545 candidati ad iniziare un trattamento a carico del SSN con un inibitore delle proteasi negli schemi terapeutici ad oggi disponibili. Tra poco saranno presenti in commercio altri farmaci (simeprevir, daclatasvir), altri sono indicati per uso compassionevole** (ombitasvir + dasabuvir, paritaprenavir, ledipasvir).

I nuovi farmaci hanno un costo molto elevato, consentendo però la guarigione della maggior parte dei pazienti trattati. È stato quindi valutato, in base al rapporto costi-benefici, che nel prossimo futuro i pazienti con gravi complicanze da HCV diminuiranno al punto da rendere conveniente l’acquisto del farmaco con una riduzione dei costi, nel medio periodo, a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

* Paolo Ghinelli
Medico in Avis di Ferrara (libero professionista) dal 2010.
Borsista CRS RER per un progetto sulla circolazione del Virus West Nile nella popolazione dei donatori di Ferrara.
Ha collaborato con ISS e Unità di raccolta di Ferrara. Non ha mai collaborato con aziende farmaceutiche né in Italia né all’estero.

** Per terapia compassionevole s’intende l’eventuale prosecuzione della terapia oltre i termini dello studio, ovvero, le ditte farmaceutiche possono proseguire nella fornitura dei farmaci in questione oltre i termini stabiliti nei protocolli dei progetti di studio, e/o in deroga ai criteri di selezione; significa una gestione meno rigida dell’assegnazione di una terapia.

Riferimenti bibliografici:

1. Alberti A, Noventa F, Benvegnu L et Al. Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection. Ann Intern Med 2002; 137:961-4
2. Mazzeo C, Azzaroli F, Giovanelli S et Al. Ten year incidence of HCV infection in northern Italy and frequency of spontaneous viral clearence. Gut 2003;52(7):1030-4
3. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni i et Al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127S35-50
4. Bruno S, Crosignani A, Facciotto C, Rossi et Al. Sustained virologic response prevents the development of esphageal varices in compensated , Child-pugh class A hepatitis C virus-induced cirrhosis. A 12-year prospectiv follow-up study. Hepatology 2010;51(6):2069-76
5. Ramachandran P, Fraser A, Agarval K et Al. UK consensus guidelines for the use of the protease inhibitors boceprevir and telaprevir in genotype 1 chronic hepatitis C infected patient. Aliment Pharmacol Ther 2012;35(6):647-62
6. AISF Documento di indirizzo dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato per l’uso razionale di antivirali diretti di seconda generazione nelle categorie di pazienti affetti da epatite C cronica ammesse alla rimborsabilità in Italia AISF 17 dicembre 2014http://www.webaisf.org/pubblicazioni/documenti.aisf-hcv-2014.aspx
7. European Medicine Agency. Summary on compassionate use for Ledipasvir/Sofosbuvirhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/04/WC500156825.pdf
8. European Medicine Agency. Summary on compassionate use for Daclatasvir Bristol-Mayerhttp://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/04/WC500164418.pdf
9. European Medicine Agency. Commitee for medicinal products for uman use (CHMP) Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to article 83 of regulation (EC) No 726/2004http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500004075.pdf